高效板式密閉過濾器在生物製藥下遊分離工藝中的適應性改造 概述 高效板式密閉過濾器（High-Efficiency Plate-Type Closed Filter）是一種廣泛應用於生物製藥、食品飲料、精細化工等領域的固液分離設備...
高效板式密閉過濾器在生物製藥下遊分離工藝中的適應性改造
概述
高效板式密閉過濾器（High-Efficiency Plate-Type Closed Filter）是一種廣泛應用於生物製藥、食品飲料、精細化工等領域的固液分離設備。其核心結構由多個濾板和濾框交替排列組成，通過加壓或真空方式實現對料液的連續或間歇過濾。近年來，隨著生物製藥產業的快速發展，尤其是單克隆抗體、重組蛋白、疫苗等大分子藥物的大規模生產需求激增，傳統過濾技術已難以滿足高純度、高通量、低汙染的工藝要求。
在此背景下，高效板式密閉過濾器因其結構緊湊、密封性好、易於清洗滅菌（CIP/SIP）、可實現自動化控製等優勢，逐漸成為生物製藥下遊分離工藝中的關鍵設備之一。然而，原始設計多針對化工或食品行業，直接應用於生物製藥領域存在諸多不適應性問題，如材料相容性差、死角殘留高、難以實現無菌操作等。因此，對其進行係統性的適應性改造已成為提升生物製藥生產效率與產品質量的重要技術路徑。
本文將從設備原理出發，結合國內外研究進展，深入探討高效板式密閉過濾器在生物製藥下遊工藝中的應用現狀、存在的技術瓶頸，並詳細闡述其在材料選擇、結構優化、過程控製及驗證體係等方麵的適應性改造策略，輔以具體參數對比與文獻支持，旨在為相關企業與科研機構提供理論依據和技術參考。
一、高效板式密閉過濾器的基本原理與結構特點
1.1 工作原理
高效板式密閉過濾器基於壓力驅動原理，利用泵送係統將待處理料液強製通過濾膜或濾布，在物理攔截作用下實現固體顆粒與液體的分離。其典型工作流程包括：
- 進料階段：料液經進料泵輸入過濾腔；
- 過濾階段：在設定壓力下（通常0.1–0.6 MPa），液體穿過濾材，固體被截留在濾餅層；
- 排渣階段：停止進料後打開濾板，清除積累的濾渣；
- 清洗與滅菌階段：采用在線清洗（CIP）和蒸汽滅菌（SIP）程序恢複設備潔淨狀態。
該過程可在全封閉狀態下完成，有效防止交叉汙染，符合GMP（藥品生產質量管理規範）要求。
1.2 主要結構組成
| 組件 | 功能描述 |
|---|---|
| 濾板 | 支撐濾布/濾膜，形成過濾腔體，常用材質為316L不鏽鋼 |
| 濾框 | 與濾板配合構成容納濾餅的空間 |
| 壓緊裝置 | 手動、液壓或電動方式鎖緊濾板組，確保密封 |
| 進出料口 | 分布於濾板兩側，實現料液均勻分布 |
| 排氣閥 | 排除空氣，防止氣阻影響過濾效率 |
| 安全閥 | 超壓保護，保障操作安全 |
注：現代改進型設備常集成PLC控製係統、壓力傳感器、溫度探頭等智能化模塊。
二、生物製藥下遊分離工藝的技術需求
生物製藥產品的下遊處理主要包括細胞收獲、澄清過濾、濃縮、層析純化、病毒去除/滅活、超濾/透析及終除菌過濾等多個步驟。其中，澄清過濾是連接上遊發酵與後續精製的關鍵環節，直接影響後續工藝的穩定性與收率。
根據《中國藥典》2020年版及美國FDA指南（FDA Guidance for Industry: Process Validation, 2011），生物製品生產必須滿足以下核心要求：
- 無菌性：全過程需避免微生物汙染；
- 低內毒素：細菌內毒素含量須低於規定限值（如<0.25 EU/mL）；
- 高回收率：目標蛋白損失應控製在合理範圍；
- 可重複性：批次間差異小，工藝穩健；
- 合規性：符合cGMP、ISO 13485等國際標準。
傳統板框過濾器因存在死體積大、拆卸頻繁、清潔驗證困難等問題，難以滿足上述嚴苛條件。而經過適應性改造的高效板式密閉過濾器則展現出顯著優勢。
三、現有設備在生物製藥應用中的局限性分析
盡管高效板式密閉過濾器具備良好的基礎性能，但在實際應用於生物製藥時仍麵臨多項挑戰：
| 問題類別 | 具體現象 | 後果 |
|---|---|---|
| 材料兼容性不足 | 使用普通304不鏽鋼或非醫用級密封圈 | 可能溶出金屬離子或有機物，汙染產品 |
| 結構設計缺陷 | 存在焊接死角、盲區 | 微生物滋生風險高，難以徹底清洗 |
| 密封可靠性差 | O型圈易老化泄漏 | 引發無菌失敗，導致整批報廢 |
| 自動化程度低 | 依賴人工操作切換閥門 | 增加人為誤差與汙染幾率 |
| 驗證文件缺失 | 缺乏完整的IQ/OQ/PQ報告 | 不符合GMP審計要求 |
據Zhang et al. (2022) 在《BioPharm International Asia》發表的研究指出，某國內生物藥企在使用未改造的傳統板框過濾器進行單抗收獲時，平均每三批即出現一次微生物超標事件，根本原因為設備內部殘留無法有效清除（Zhang, L., et al., BioPharm Int. Asia, 2022, 15(3): 45–51）。
此外，Kumar & Lee (2020) 在《Journal of Membrane Science》中強調，傳統過濾器在處理高粘度細胞培養液時，濾餅形成不均，導致通量衰減迅速，運行周期縮短達40%以上（Kumar, R., & Lee, D.W., J. Membr. Sci., 2020, 612: 118376）。
四、適應性改造的關鍵技術路徑
為克服上述問題，近年來國內外學者與設備製造商圍繞高效板式密閉過濾器開展了多項適應性改造研究，主要集中在以下幾個方麵。
4.1 材料升級：實現生物相容性與耐腐蝕性雙重保障
| 改造項目 | 原始配置 | 改造方案 | 優勢說明 |
|---|---|---|---|
| 濾板材質 | 304不鏽鋼 | 316L低碳不鏽鋼（ASTM A240） | 抗氯化物應力腐蝕，降低鐵鏽風險 |
| 密封件材質 | NBR丁腈橡膠 | EPDM或全氟醚橡膠（Kalrez®） | 耐高溫蒸汽滅菌，無塑化劑析出 |
| 表麵處理 | 機械拋光（Ra ≤ 0.8 μm） | 電解拋光（Ra ≤ 0.4 μm）+鈍化處理 | 減少蛋白吸附，提升清潔效率 |
參考標準：ASME BPE-2022《生物加工設備》對接觸液體部件的表麵粗糙度要求為Ra ≤ 0.381 μm。
清華大學李明團隊（2021）通過對不同表麵處理方式的比較實驗發現，經電解拋光後的316L不鏽鋼表麵蛋白吸附量比普通拋光降低67%，且CIP後殘留總有機碳（TOC）下降至<100 ppb（Li, M., et al., Chinese Journal of Biotechnology, 2021, 37(6): 2105–2114）。
4.2 結構優化：消除死角，提升流體動力學性能
新型適應性改造設備采用“全通徑設計”與“無死角焊接”，取消傳統螺栓連接結構，改用快裝卡箍式連接。同時引入CFD（計算流體力學）模擬優化流道布局，確保料液分布均勻。
典型改造措施包括：
- 取消排水盲管：采用傾斜底板設計，實現自排空；
- 一體化濾板框架：減少法蘭連接點，降低泄漏風險；
- 內置衝洗噴嘴：在每層濾板間設置旋轉噴淋頭，增強清洗覆蓋度。
德國Sartorius公司推出的Vivaflow® PlateFilter係列即采用了此類設計理念，其清洗驗證結果顯示，蛋白質殘留量可穩定控製在≤2 ppm（Sartorius Technical Report, TR-2023-09）。
4.3 控製係統智能化：實現全流程自動化與數據追溯
現代改造型設備普遍配備工業級PLC+HMI控製係統，支持以下功能：
| 功能模塊 | 實現能力 |
|---|---|
| 多階段程序控製 | 自動執行進料→保壓→反衝→排渣→CIP→SIP流程 |
| 實時監控 | 記錄壓力、溫度、流量、電導率等參數 |
| 故障報警 | 超壓、漏液、溫度異常自動停機並提示 |
| 數據輸出 | 支持CSV/Excel格式導出，符合21 CFR Part 11電子記錄要求 |
美國Pall Corporation在其Life Sciences Division的產品手冊中明確指出，其Autoflow™係列板式過濾器可通過SCADA係統與MES平台對接，實現生產全過程數字化管理（Pall Corp., Autoflow User Manual, Rev. 4.1, 2023）。
4.4 驗證體係完善：滿足法規合規要求
為通過GMP認證，改造後的設備必須完成以下驗證程序：
| 驗證類型 | 內容要點 | 依據標準 |
|---|---|---|
| IQ（安裝確認） | 核查設備型號、材質證書、儀表校準記錄 | ISPE GPG: Commissioning & Qualification |
| OQ（運行確認） | 測試空載運行下的壓力波動、溫度均勻性等 | ASME BPE-2022 |
| PQ（性能確認） | 使用模擬溶液或實際料液驗證過濾效率、清洗效果 | USP 、EP 2.9.1 |
北京天壇生物工程有限公司在引進國產改造型板式過濾器後，聯合中國食品藥品檢定研究院完成了全套驗證，結果顯示設備在連續運行20批次後，微生物挑戰試驗合格率100%，達到歐盟EMA Annex 1要求（TianTan Bio, Internal Validation Report, 2023）。
五、典型改造前後性能對比分析
以下為某國產高效板式密閉過濾器在實施適應性改造前後的關鍵性能指標對比表：
| 參數項 | 改造前（傳統型） | 改造後（生物製藥專用型） | 提升幅度 |
|---|---|---|---|
| 大操作壓力 | 0.4 MPa | 0.6 MPa | +50% |
| 濾板數量範圍 | 10–50片 | 20–100片（模塊化擴展） | +100% |
| 單位麵積通量（LMH）* | 150 LMH（CHO細胞培養液） | 280 LMH | +86.7% |
| CIP清洗時間 | 90分鍾 | 45分鍾 | -50% |
| SIP滅菌溫度 | 121°C × 30 min | 135°C × 15 min（快速滅菌） | 時間縮短50% |
| 蛋白殘留量（TOC） | 850 ppb | <100 ppb | 下降88.2% |
| 自動化程度 | 手動/半自動 | 全自動PLC控製 | 實現無人值守 |
| 驗證支持 | 無完整包 | 提供IQ/OQ/PQ模板文件 | 符合GMP審計 |
*注：LMH = Liter per square meter per hour，測試條件：CHO細胞密度5×10⁶ cells/mL，pH 7.2，溫度20°C。
數據來源：杭州科百特過濾科技有限公司《KBF-PF係列生物製藥專用板式過濾器技術白皮書》（2023版）
六、國內外應用案例與研究進展
6.1 國內應用實例
案例一：上海複宏漢霖生物技術股份有限公司
該公司在其HLX02（曲妥珠單抗）生產線中采用經過適應性改造的Kurita KPF-M係列板式密閉過濾器，用於收獲階段的細胞澄清。改造重點包括：
- 更換全部密封件為全氟醚材質；
- 增設在線濁度儀實時監測出水質量；
- 集成CIP回路實現酸堿交替清洗。
結果表明，濾後液OD600 < 0.05，細胞去除率 > 99.9%，且連續運行12個月未發生堵塞或泄漏事件（Fosun Pharma Technical Bulletin, 2022-Q4）。
案例二：華蘭生物工程河南有限公司
在流感疫苗生產中，傳統板框過濾器常因血球碎片堵塞導致頻繁停機。該公司引入浙江爭光實業股份有限公司定製開發的ZG-BPF-80型生物專用板式過濾器，采用雙層聚丙烯濾布+預塗矽藻土工藝，成功將單次過濾周期從4小時延長至16小時，產能提升3倍。
6.2 國外研究動態
美國Merck KGaA 在其《Process Technology Trends in Biopharma Manufacturing》報告中提出“Next-Gen Filtration”的概念，強調未來過濾設備應具備“即插即用”（Plug-and-Play）、“一次性使用”（Single-Use）與“智能反饋”三大特征。為此，該公司正在測試一種結合了板式結構與一次性濾芯的混合型過濾裝置，既保留了板式的高通量優勢，又規避了清洗難題（Merck, PTT Report, 2023）。
瑞士Lonza集團 則在其新加坡生產基地部署了全自動化的GEA PlateCondenser Pro係統，該設備通過AI算法預測濾餅厚度變化，動態調節進料流速與反衝頻率，使整體過濾效率提高約40%（Lonza Case Study: Smart Filtration Implementation, 2022）。
七、未來發展趨勢展望
隨著連續製造（Continuous Manufacturing）理念在生物製藥領域的推廣，高效板式密閉過濾器正朝著以下幾個方向演進：
- 模塊化與可擴展性設計：支持按需增減濾板數量，適應不同規模生產；
- 與一次性技術融合：開發可更換式無菌濾芯組件，減少清潔驗證負擔；
- 數字孿生技術應用：建立虛擬模型實現實時仿真與故障預警；
- 綠色節能設計：優化能耗結構，降低蒸汽與清洗劑消耗；
- 多功能集成：整合超濾、納濾功能，實現多級分離一體化。
正如Chen & Wang (2023) 在《Nature Reviews Drug Discovery》中所言：“下一代生物分離設備的核心競爭力不再局限於分離效率，而是體現在係統的整體智能化、合規性與可持續性。”（Chen, Y., & Wang, H., Nat. Rev. Drug Discov., 2023, 22(5): 389–402）
參考文獻
- Zhang, L., Liu, J., & Zhao, X. (2022). Challenges and Solutions in Harvesting Monoclonal Antibodies Using Conventional Filtration Systems. BioPharm International Asia, 15(3), 45–51.
- Kumar, R., & Lee, D.W. (2020). Flux Decline Mechanisms in Batch Filtration of High-Cell-Density Cultures. Journal of Membrane Science, 612, 118376.
- Li, M., Sun, Q., et al. (2021). Surface Finish Impact on Protein Fouling in Stainless Steel Bioprocessing Equipment. Chinese Journal of Biotechnology, 37(6), 2105–2114.
- Sartorius. (2023). Technical Report: Cleaning Efficiency of Vivaflow® PlateFilter. TR-2023-09.
- Pall Corporation. (2023). Autoflow™ Plate Filter User Manual (Rev. 4.1).
- TianTan Biological Products Co., Ltd. (2023). Internal Validation Report on Modified Plate Filter System.
- Merck KGaA. (2023). Process Technology Trends in Biopharma Manufacturing.
- Lonza Group. (2022). Case Study: Implementation of Smart Filtration at Singapore Site.
- Chen, Y., & Wang, H. (2023). The Future of Bioprocessing: Integrated, Intelligent, and Sustainable. Nature Reviews Drug Discovery, 22(5), 389–402.
- ASME BPE-2022. Bioprocessing Equipment Standard.
- 國家藥典委員會. (2020). 《中華人民共和國藥典》2020年版. 中國醫藥科技出版社.
- FDA. (2011). Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices.
相關術語解釋
- CIP（Clean-in-Place）：就地清洗，無需拆卸設備即可完成內部清潔。
- SIP（Sterilize-in-Place）：就地滅菌，通常采用飽和蒸汽進行高溫滅菌。
- GMP（Good Manufacturing Practice）：藥品生產質量管理規範，全球通行的藥品生產標準。
- TOC（Total Organic Carbon）：總有機碳，衡量清洗後殘留有機物的重要指標。
- LMH（Liter per Square Meter per Hour）：單位膜麵積每小時透過液體體積，反映過濾通量。
擴展閱讀
- 百度百科詞條：“板框過濾器”、“生物製藥下遊工藝”、“GMP認證”
- 相關企業官網：Sartorius、Pall、GEA、杭州科百特、浙江爭光
- 學術數據庫：CNKI、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink
（全文約3,800字）
==========================
